El 24 de febrero de 1409 el Padre Jofré se dirigía a la Catedral de Valencia para pronunciar un sermón durante la Cuaresma, cuando presenció el linchamiento de un enfermo mental en una calle. Este hecho le llevó a tomar la decisión de fundar un hospicio para enfermos mentales que sería el más antiguo del mundo de estas características. Su hermandad se constituyó bajo la advocación de "Nostra Dona Sancta Maria dels Folls, Innocents e Desamparats" (Nuestra Señora de los locos, inocentes y desamparados) y su objetivo era atender a los enfermos pero, debido a la hambruna de la época y el gran índice de orfandad debido a la peste negra, en las calles se encontraban numerosos niños desamparados y el hospicio se amplió por tanto para recoger a estos niños desamparados, expósitos y abandonados. Dos años después nombraron patrona de la hermandad a la Virgen como madre de los desamparados allí acogidos, renombrando la advocación como Virgen de los Desamparados y siendo patrona de Valencia y su imagen más querida desde el 1885.
Se dice que en el año 1414 llegaron tres jóvenes vestidos de peregrinos a la cofradía. Al recibirles el hermano cofrade que vivía en la casa, le dijeron que en tres días les podían labrar una imagen de la Virgen si les daban un lugar donde hacerlo y comida. Pasados cuatro días y no oyéndose ningún ruido, forzaron la puerta y encontraron la imagen de la Virgen María. Los misteriosos peregrinos habían desaparecido y poco después sanó la esposa de un miembro de la hermandad, paralítica y ciega. El suceso dio origen a la leyenda de que "la feren els àngels" (la hicieron los ángeles). Como curiosidad diremos que en el año 1812 a la ciudad de Valencia se la rebautizó oficialmente con el nombre de "Valencia de Nuestra Señora de los Desamparados" y así constaba en toda la correspondencia oficial del Ayuntamiento. Carlos V en el año 1537 autorizó a la cofradía para otorgar dote a las doncellas huérfanas. La finalidad de la cofradía era atender a los presos, especialmente los condenados a muerte, y encargarse de la sepultura de sus cuerpos colocando la imagen de la Virgen sobre el ataúd. Luego, la imagen cubierta con manto y adornada de exvotos y alhajas fue venerada de modo itinerante en las casas de los clavarios y más tarde en una capilla exterior de la Catedral. El crecimiento de su devoción fue enorme y requirió la construcción de un templo propio. Este templo se levantó en 1667 y es conocido como Basílica de la Virgen, en la que hoy se custodia su imagen patronal. La imagen peregrina de la Virgen de los Desamparados, de 1,33 m. de altura, fue realizada en el año 1966 por el escultor Octavio Vicent con el fin de que la imagen original no saliese de su camarín de la Basílica para recorrer las calles y los pueblos en peregrinación salvo gran necesidad y para su mejor conservación.
